ในสมัยก่อน การเดินทางติดต่อระหว่างภาคกลางกับภาคอีสานนั้น มีอุปสรรคคือจะต้องผ่านป่าดงดิบขนาดใหญ่ซึ่งเต็มไปด้วยอันตรายมากมายทั้งสัตว์ร้ายและไข้ป่า ผู้คนที่เดินทางผ่านป่านี้ล้มตายเป็นจำนวนมาก จึงได้ขนานนามว่า ดงพญาไฟ ต่อมาพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จผ่านในคราวเปิดทางรถไฟสายกรุงเทพ-นครราชสีมา ทรงเห็นว่าชื่อดงพญาไฟนี้ ฟังดูน่ากลัว จึงโปรดให้เปลี่ยนชื่อเป็นดงพญาเย็นตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา

เมื่อมีการสร้างทางรถไฟ ชาวบ้านก็ได้เข้ามาจับจองพื้นที่กัน โดยเฉพาะบนยอดเขา โดยถางป่าเพื่อทำไร่ และใน พ.ศ. 2465 ได้ขอจัดตั้งเป็นตำบลเขาใหญ่ แต่ด้วยการที่จะเดินทางมายังยอดเขานี้ค่อนข้างลำบากห่างไกลจากการปกครองของเจ้าหน้าที่บ้านเมือง ตำบลเขาใหญ่จึงเป็นแหล่งซ่องสุมของโจรผู้ร้าย จนกระทั่ง พ.ศ. 2475 ทางราชการได้ส่งปลัดจ่างมาปราบโจรผู้ร้ายจนหมด แต่สุดท้ายปลัดจ่างก็เสียชีวิตด้วยไข้ป่า ได้ตั้งเป็นศาลเจ้าพ่อเขาใหญ่ เป็นที่เคารพนับถือจนปัจจุบันนี้

หลังจากปราบโจรผู้ร้ายหมดลงแล้ว ทางราชการเห็นว่าตำบลเขาใหญ่นี้ยากแก่การปกครอง อีกทั้งปล่อยไว้จะเป็นแหล่งซ่องสุมโจรผู้ร้ายอีก จึงได้ยุบตำบลเขาใหญ่ และให้ผู้คนที่อาศัยอยู่บนเขาทั้งหมดย้ายลงมาอาศัยอยู่ข้างล่าง ป่าที่ถูกถางเพื่อทำไร่นั้นปัจจุบันคือยังมีร่องรอยให้เห็นเป็นทุ่งหญ้าโล่ง ๆ บนเขาใหญ่นั่นเอง

พ.ศ. 2502 จอมพล สฤษดิ์ ธนะรัชต์ เล็งเห็นว่าบริเวณเขาใหญ่นี้ มีธรรมชาติอุดมสมบูรณ์ อีกทั้งมีความสวยงาม เหมาะใช้เป็นที่พักผ่อนหย่อนใจ แต่มีปัญหาคือมีการตัดไม้ทำลายป่า จึงได้ให้มีการสำรวจพื้นที่บริเวณตำบลเขาใหญ่เดิมและบริเวณโดยรอบ โดยได้ตราพระราชบัญญัติอุทยานแห่งชาติขึ้นใน พ.ศ. 2504 และมีพระราชกฤษฎีกาตั้งเขาใหญ่เป็นอุทยานแห่งชาติแห่งแรกของประเทศไทยใน พ.ศ. 2505 นอกจากนี้ยังได้สั่งให้ตัดถนนธนะรัชต์แยกออกมาจากถนนมิตรภาพมายังตัวเขาใหญ่โดยถนนนี้ขึ้นมาบนเขาใหญ่แล้วจะแยกเป็นสองสาย คือไปสิ้นสุดที่น้ำตกเหวสุวัตสายหนึ่ง และไปสิ้นสุดที่เขาเขียวอีกสายหนึ่ง ซึ่งก่อน พ.ศ. 2525 ถนนธนะรัชต์นี้เป็นเพียงถนนสายเดียวที่จะมายังเขาใหญ่ได้

ใน พ.ศ. 2523 ได้มีการตัดถนนสายปราจีนบุรี-เขาใหญ่ โดยถนนนี้เปิดใช้งานใน พ.ศ. 2525 ทำให้สามารถเดินทางได้สะดวกขึ้น และเดินทางจากกรุงเทพมหานครใช้ระยะทางสั้นกว่า อีกทั้งเส้นทางยังชันและมีโค้งหักศอกน้อยกว่าถนนธนะรัชต์เดิม อีกทั้งยังทำให้การท่องเที่ยวในส่วนใต้ของอุทยานสะดวกขึ้น เช่น สามารถเดินทางมายังน้ำตกเหวนรกได้โดยตรง ซึ่งแต่เดิมจะต้องเดินเท้าเข้ามาจากอำเภอปากพลีแล้วเลาะมาตามหน้าผา แต่การตัดถนนใหม่สามารถนำรถยนต์เข้าไปจอดแล้วเดินเท้าประมาณ 1 กิโลเมตรก็ถึงน้ำตกเหวนรกได้แล้ว

เมื่อวันที่ 14 กรกฎาคม พ.ศ. 2548 อุทยานแห่งชาติเขาใหญ่ได้รับการประกาศให้เป็นแหล่งมรดกโลกทางธรรมชาติจากยูเนสโกร่วมกับอุทยานแห่งชาติอีกสามแห่งได้แก่ อุทยานแห่งชาติทับลาน อุทยานแห่งชาติปางสีดา และอุทยานแห่งชาติตาพระยา และเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าอีกหนึ่งแห่งได้แก่เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าดงใหญ่ ภายใต้ชื่อ "กลุ่มป่าดงพญาเย็น-เขาใหญ่"

อุทยานแห่งชาติเขาใหญ่ ได้รับรางวัลอุทยานแห่งชาติสีเขียว (Green National Parks) ระดับทอง (ดีเยี่ยม) ประจำปี 2563

เหตุเครื่องบินตก พ.ศ. 2505 เครื่องบินของสายการบินยูไนเต็ดอาหรับแอร์ไลน์ เที่ยวบินที่ 869 ประสบอุบัติเหตุตกในเขตพื้นที่เขาใหญ่ระหว่างเดินทางจากฮ่องกงมายังท่าอากาศยานดอนเมืองเมื่อวันที่ 19 กรกฎาคม พ.ศ. 2505 สองเดือนก่อนที่พระราชกฤษฎีกาตั้งเขาใหญ่เป็นอุทยานแห่งชาติมีผลบังคับใช้ มีผู้เสียชีวิต 26 คน

การเดินทาง

รถยนต์

• เส้นทางที่ 1 กรุงเทพฯ -  ศูนย์บริการนักท่องเที่ยวศาลเจ้าพ่อ จากถนนพหลโยธิน ผ่านรังสิตประตูน้ำพระอินทร์ และจังหวัดสระบุรี เลี้ยวขวาเข้าถนนทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2 (ถนนมิตรภาพ) ก่อนถึงอำเภอปากช่อง บริเวณกิโลเมตรที่ 23 จะพบศูนย์บริการนักท่องเที่ยวศาลเจ้าพ่อ และเดินทางต่อไปอีกประมาณ 15 กิโลเมตร จะถึงที่ทำการอุทยานแห่งชาติเขาใหญ่ รวมระยะทางประมาณ 205 กิโลเมตร
• เส้นทางที่ 2 กรุงเทพฯ -  ศูนย์บริการนักท่องเที่ยวศาลเจ้าพ่อ ใช้เส้นทางของทางหลวงพิเศษระหว่างเมือง หมายเลข 6 หรือมอเตอร์เวย์ บางปะอิน-นครราชสีมา
  มีจุดเริ่มต้นโครงการเชื่อมต่อกับถนนกาญจนาภิเษก หรือถนนวงแหวนรอบนอกตะวันออก และถนนทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 1 (ถนนพหลโยธิน) บริเวณทางแยกต่างระดับบางปะอิน จังหวัดพระนคร
  ศรีอยุธยา มอเตอร์เวย์สายนี้ จะตัดเป็นถนนเส้นใหม่ขนานกับถนนทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 1
  (ถนนพหลโยธิน) และทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2 (ถนนมิตรภาพ) ซึ่งสามารถลงจากมอเตอร์เวย์ ด่านเก็บค่าผ่านทางที่อำเภอปากช่องตัดเข้าถนนทางหลวงจังหวัดหมายเลข 2090 (ธนะรัตน์) อำเภอปากช่อง มุ่งหน้าสู่อุทยานแห่งชาติเขาใหญ่ ก่อนจะถึงช่วงยกระดับเหนือถนนทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2 (ถนนมิตรภาพ) ที่อ่างเก็บน้ำลำตะคอง ไปสิ้นสุดที่ทางเลี่ยงเมืองนครราชสีมา (บายพาส) จังหวัดนครราชสีมา
• เส้นทางที่ 3 กรุงเทพฯ - ศูนย์บริการนักท่องเที่ยวเนินหอม
  ใช้เส้นทางถนนทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 1 (ถนนพหลโยธิน) ผ่านรังสิต ผ่านหนองแค เลี้ยวขวาสู่ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 33 (ถนนสุวรรณศร) ที่อำเภอหินกอง ผ่านตัวเมืองนครนายกถึงสี่แยกเนินหอม หรือวงเวียนศาลสมเด็จพระนเรศรมหาราชก่อนเข้าตัวเมืองปราจีนบุรี เลี้ยวซ้ายเข้าสู่ถนนทางหลวงจังหวัดหมายเลข 3077 ปราจีนบุรี – เขาใหญ่ ถึงพื้นที่อุทยานแห่งชาติเขาใหญ่บริเวณศูนย์บริการนักท่องเที่ยวเนินหอม รวมระยะทางประมาณ 190 กิโลเมตร ทั้งนี้เส้นทางที่ 2 ค่อนข้างชันเหมาะที่จะใช้เป็นทางลงมากกว่า

รถโดยสารสาธารณะ

• เส้นทางที่ 1 กรุงเทพฯ -  ศูนย์บริการนักท่องเที่ยวศาลเจ้าพ่อ ให้โดยสารรถประจำทางสายกรุงเทพฯ–นครราชสีมา หรือรถตู้ประจำทางเอกชนสายกรุงเทพฯ–ปากช่อง มาลงที่อำเภอปากช่อง ต่อจากนั้นแนะนำให้เช่ารถหรือต่อรถโดยสารประจำทางสายปากช่อง – เขาใหญ่ ที่ให้บริการตั้งแต่เวลา 06.00 – 17.00 น. ของทุกวัน ซึ่งรถจะออกทุก 30 นาที ค่าโดยสาร 15 บาท ไปสิ้นสุดที่ศูนย์บริการนักท่องเที่ยวศาลเจ้าพ่อ (ด่านตรวจเก็บค่าบริการอุทยานฯ) จากนั้นแนะนำให้ขออาศัยรถนักท่องเที่ยวเพื่อพาเข้าไปแหล่งท่องเที่ยวต่างๆ ในเขตอุทยานแห่งชาติเขาใหญ่
• เส้นทางที่ 2 กรุงเทพฯ - ศูนย์บริการนักท่องเที่ยวเนินหอม ขึ้นโดยสารรถประจำทาง กรุงเทพฯ - ปราจีนบุรี มาลงที่แยกวงเวียนนเรศวร (แยกเข้า จ.ปราจีนบุรี) จากนั้นแนะนำให้แนะนำโดยสารมอเตอร์ไซค์รับจ้างที่แยกนี้ หรือขออาศัยรถนักท่องเที่ยวไปลงที่ศูนย์บริการนักท่องเที่ยวเนินหอม (ด่านเนินหอม) หรือ พาเข้าไปแหล่งท่องเที่ยวต่างๆ ในเขตอุทยานแห่งชาติเขาใหญ่

รถไฟ

• เส้นทางจากกรุงเทพฯ -  ศูนย์บริการนักท่องเที่ยวศาลเจ้าพ่อ ขึ้นรถไฟสายตะวันออกเฉียงเหนือ (กรุงเทพฯ - ปากช่อง) ลงที่สถานี อ.ปากช่อง จ.นครราชสีมา แล้วต่อรถสองแถวที่ตลาด อ.ปากช่อง - อุทยานแห่งชาติเขาใหญ่ ลงที่ศูนย์บริการนักท่องเที่ยวศาลเจ้าพ่อ (ด่านตรวจเก็บค่าบริการอุทยานฯ) จากนั้นแนะนำให้ขออาศัยรถนักท่องเที่ยวเพื่อพาเข้าไป แหล่งท่อง-เที่ยวต่างๆ ในเขตอุทยานแห่งชาติเขาใหญ่